Trong lúc đó, do Lê Văn Khôi cho người cầu viện Xiêm, quân Xiêm do các tướng Chao Phraya Bodin và PhraKlang chỉ huy tiến vào xâm phạm lãnh thổ Đại Nam.

Đối với vùng đất Nam kỳ, từ tháng 11- 1833, quân Xiêm chia làm hai đạo tấn công Chân Lạp và Nam kỳ: đạo thứ nhất do Phi Nhã Chất Tri chỉ huy, dẫn 4 vạn quân theo đường bộ vào Chân Lạp đánh chiếm Nam Vang, đi dọc sông Mékong xuống Châu Đốc, vua Nặc Chân bỏ thành Nam Vang chạy xuống An Giang rồi rồi sau đó xuống Vĩnh Long ẩn náo; đạo quân thứ hai do Phi Nhã Phật Lăng dẫn 1 vạn quân tiến công bằng đường biển đánh chiếm Hà Tiên. Với lực lượng vượt trội, quân Xiêm chiếm Hà Tiên rồi Châu Đốc rất nhanh chóng.

Trương Minh Giảng cùng Nguyễn Xuân đẩy lui được quân Xiêm, được tấn phong tước "Bình Thành Nam". Nhân thắng lợi, ông cùng Trần Văn Năng đánh đuổi quân Xiêm, giúp Chân Lạp thu phục lại thành Nam Vangđược gia phong tước Bình Thành bá. Rất nhanh chóng sau đó, ông được phong hàm Hiệp biện đại học sĩ, lãnh chức Tổng đốc An Giang.Do công thắng trận, Trương Minh Giảng được vua Minh Mạng khen thưởng một tấm bài bằng ngọc và tiền phi long bằng vàng.

Tháng 12- 1833, Tổng đốc An Hà Trương Minh Giảng cùng Tán lý Nguyễn Xuân đánh thắng quân Xiêm trận đầu ở Thuận Cảng (Vàm Nao), tiêu diệt một phần sinh lực địch. Tin thắng trận tâu lên, vua Minh Mạng cả mừng, ông được tấn phong tước Bình Thành nam.

Tuy thua trận, quân Xiêm vẫn còn mạnh, chúng xua quân và hơn 100 chiến thuyền xuôi dòng hướng xuống Sa Đéc, Vĩnh Long. Được Thái Công Triều tham mưu, Tổng đốc Trương Minh Giảng và Tham tán Nguyễn Xuân bố trí chốt chặn ở đoạn vàm sông Cổ Hủ, chợ Thủ - đối diện Cù lao Giêng. Trận đánh diễn ác liệt, cuối cùng quân triều đình thắng lợi (tháng 1-1834). Bị thua nặng, quân Xiêm rút về Châu Đốc, ta truy kích dữ dội, chúng bỏ Châu Đốc rồi Hà Tiên. Thừa thắng, ông cùng tướng quân Trần Văn Năng tiến quân lấy lại thành Nam Vang, đuổi quân Xiêm về phía Tây Chân Lạp.

Do chiến tích lớn lao đã chiếm lại thành An Giang, Hà Tiên, Nam Vang và tiêu diệt một lực lượng lớn sinh lực quân Xiêm, đập tan ý đồ xâm lược của chúng, Tổng đốc Trương Minh Giảng được vua Minh Mạng gia phong tước Bình Thành tử, bổ thụ Hiệp biện Đại học sĩ, vẫn lĩnh Tổng đốc An Hà (tháng 3-1834).

Tháng 7 - 1834, Trương Minh Giảng và Lê Đại Cương (Tuần phủ An Giang) đã có bản tấu trình kế hoạch phòng thủ vùng đất Chân Lạp như sau:

1- Chia đặt các tướng Chân Lạp phòng giữ những nơi quan trọng.

2- Xét hình thể nước Chân Lạp thành lập đồn bảo.

3- Lựa binh Chân Lạp.

4- Lựa lấy thổ binh người Chàm (dòng dõi người Thuận Hóa), người Chà (dòng dõi Chà Và cư trú đất Chân Lạp).

5- Chỉnh đốn sửa sang đồ quân dụng cho nước Chân Lạp.

6- Chiêu tập cơ binh An Biên.

7- Khám xét thuyền buôn ở Quảng Biên (cửa biển Cần Bột).

8- Kinh lý biên phòng tỉnh Hà Tiên.

Nội dung trên được Minh Mạng đồng ý cho thực hiện. Đến tháng 12-1834, vua Chân Lạp là Nặc Chân qua đời, không có con trai, Trương Minh Giảng vâng lệnh vua phong vương cho công chúa Angmy, con gái vua Nặc Chân.